Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов




Скачать 247.85 Kb.
НазваниеКурсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов
страница2/3
Дата публикации29.03.2013
Размер247.85 Kb.
ТипКурсовая
litcey.ru > Информатика > Курсовая
1   2   3


Рецепторы - это специальные соединения на поверхности или внутри клеток органа-мишени, которые связывают гормон (в общем случае лиганд), доставляемый к его месту действия кровью, и, как следствие такого связывания, индуцируют реакции (или серию реакций), обеспечивающие конечный эффект гормона (лиганда).

Гормональные рецепторы являются крупномолекулярными белками, способными нековалентно связывать гормон, и делятся на две группы в зависимости от типа связываемого гормона.

Липофильные гормоны (стероиды, тироиды) легко проходят через клеточную мембрану и связываются с рецептором, локализованном либо в цитоплазме, либо в ядре клетки.

Гидрофильные гормоны, не способные проникать внутрь клетки, связываются с рецепторами на поверхности клетки, что обеспечивает запуск передачи сигнала внутри клетки.

Независимо от локализации, рецепторы имеют ряд общих характеристик.

  1. Рецепторы имеют высокое сродство к соответствующему гормону, так что значительное связывание происходит при довольно низкой концентрации гормона, обычно наблюдаемой в циркуляции. Из-за прочного связывания, гормоны часто остаются связанными с рецепторами и таким образом удлиняют свое биологическое действие.

  2. Рецепторы обнаруживают высокую степень структурной специфичности: рецептор для данного гормона будет связывать только этот гормон или близкородственное соединение. Обычно существует хорошая корреляция между сродством рецептора к гормональному аналогу и биологической активностью этого аналога.

  3. Рецептор обнаруживает тканевую специфичность, и значительное содержание рецептора обнаруживается только в ткани-мишени этого гормона. Таким образом, тканевая и структурная специфичность рецепторов обеспечивает то, что гормон действует только в своей ткани-мишени.

  4. Связывание гормона с рецептором вызывает соответствующий биологический ответ.

PPAR.

PPAR принадлежат суперсемейству стероидных/тироидных ядерных гормональных рецепторов. Они найдены во многих видах, включая Xenopus , мышь, крыса, человек. Имеется 3 изоформы () соответственно NR1C1, NR1C2 и NR1C3, согласно единой номенклатуры ядерных рецепторов, которые имеют типичный домен организации ядерных рецепторов [11]. N-концевой A/B домен содержит лиганд-независимую функцию трансактивации. В  и  изотипах активность этого домена может регулироваться фосфорилированием MAPK. C- конец – это DNA связывающий домен с типичным мотивом “two zinc-finger-like», как ранее было показано для стероидных рецепторов. E/F домен – связывает лиганд. Он содержит лиганд-зависимую функцию трансактивации, AF-2, и способен взаимодействовать с коактиваторами транскрипции, такими как SRC-1 и CBP, в лиганд-зависимой манере. PPAR действуют как промотеры генов-мишеней как гетеродимеры с обязательным партнером RXR (NR2B), ядерном рецепторе для 9-cis ретиноидной кислоты. Для сравнения изоформ смотри обзор [12, 14].
^ Лиганд-связывающий домен PPAR (LBD)
Содержит трансактивационную функцию, которая впервые была охарактеризована в опытах по трансфекции, использующих PPAR LBD сплавленный с DNA-связывающим доменом рецепторов к эстрогену. Эти исследования показали, что соединения, вызывающие пероксисомную пролиферацию способны активировать PPAR. Дальнейшие исследования показали, что PPARs могут быть активированы множеством полиненасыщенных жирных кислот в микромолярном концентрационном диапазоне, а также маленькими синтетическими молекулами типа тиазолидиндионов и L-тирозин анологи в наномолярном диапазоне. Наблюдаемые различия в лигандах к PPAR привели к предположению, что они отражают некоторые необычные свойства лиганд-связывающего домена. Тем не менее, PPAR LBD представляет общую трехмерную складку, очень похожую на другие рецепторы. PPAR, PPAR, PPAR LBD состоят из 13 спиралей и маленкого четырех-скрученного  листа, образующих большой Y-образный гидрофобный карман. Этот карман представляет лиганд-связывающую полость и имеет объем примерно 1300 А3 , что вдвое больше, чем у других ядерных рецепторов. Например, лиганд-связывающая полость тироидного рецептора имеет объем около 600 А3 . В случае PPAR и -лиганд занимает ~ 30-40% кармана, в противоположность тироидному рецептору, где лиганд заполняет около 90% кармана. Кроме большого размера, другая характерная черта PPAR-связывающего кармана заключается в том, что нижняя часть запечатывается спиралью 2, которая отсутствует в других ядерных рецепторах. Эта особенная спираль может увеличивать размер кармана, и возможно участвует во входящем канале для лиганда. Положение лиганда в PPARLBD была определена для EPA. EPA взаимодействует врямо с С-концевой спиралью, содержащей the activation function 2 core (ядро). Его гидрофобный хвост может принимать 2 конформации внутри полости, каждая из которых стабилизируется гидрофобным взаимодействием с LBD. Однако, карман PPARLBD отчасти узковат в области AF-2 спирали, что затрудняет прием некоторых лигандов, таких как тирозин-содержащих молекул, что и вносит вклад в особенности связывания на этом подтипе. Интересно, что структурное выравнивание лиганд-связывающих полостей PPAR  and PPAR в сочетании с анализом мутантов, показало, что селективность лигандов зависит от идентичности одной аминокислоты в спирали 5 (тирозин в PPAR  и гистидин в PPAR. Эта селективность кажется консервативной между различными классами лигандов и соответствует внутренним свойствам рецепторов. Характеристики PPARLBD дают представления о предрасположении PPARs к взаимодействию к различным натуральным и синтетическим лигандам.
^ Таблица 1. Лиганды PPAR (подчеркнуты эндогенные лиганды).




PPAR

PPAR

PPAR

высокоаффинные агонисты

(< 1 M)

high affinity agonists

8-HETE

8-HEPE

LTB4

LG100268

BM17.0744

GW7647

GW9578

L-165,041 (13)

GW501516 (14)

Compound F (15)

rosiglitazone

pioglitazone

troglitazone

GW1929, GW7845

LY171833, LG100268*

CDDO, KRP-297

SB-219994, GI262570

JTT-501,GW0207,

Az-PC

высокоаффинные парные агонисты

high affinity dual agonists

L-783б483

compound 8

DRF2725

AZ242

LY465608

GW6471

GW9544

L-783б483


compound 8

DRF2725

AZ242

LY465608

GW6471

GW9544

Агонисты средней эффективности (low M)

15d-PGJ2

PGA1

12-HETE

WY-14,643

15d-PGJ2

PGA1

PGI2 (12)

cPGI2 (?)

15d-PGJ2

PGA1 А2(?) D2(?)

9-HODE

13-HODE

15-HETE

oxLDL

Low affinity agonsists (high M-mM)

NSAIDs, Fibrates

ETYA

DA

LA

AA


ETYA

DA

LA

AA

EPA

NSAIDs

ETYA

DA

LA

AA
BADGE

SPARMs

(selective PPAR modulators)







F-L-Leu

LG100641

Rosiglitazone**

partial agonists







GW0000072

L-764406

MCC-555

Antagonists

GW6471

MK886

Sulindac (16)

BADGE

Diclofenac ***

GW9662

SR-202

T0070907

PD068235

CDDO-Me
1   2   3

Похожие:

Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconКурсовая работа по биоинформатике
Тема : идентификация белка, исследование его аминокислотной последовательности и построение филогенетического древа гомологов
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconКурсовая работа по биоинформатике
...
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconКурсовая работа для студентов 1-3 курсов по биоинформатике
Механизм взаимодействия циклооксигеназного и пероксидазного активных центров фермента pghs. (на основании литературных данных и расчетов...
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconКурсовая работа для студентов 1-3 курсов по биоинформатике
Анализ трехмерных структур изоферментов простагландин h синтазы и оценка влияния точечных аминокислотных замен на структурные и функциональные...
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconУрок по обществознанию на тему: «Поиск работы»
Урок на тему «поиск работы» проводится с целью формирования знаний об эффективных способах найти работу
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconКурсовая работа на тему: “ Административное

Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов icon2. Обзор литературы Апоптоз
Поиск белков, с одночастичным сигналом ядерной локализации, расщепляемых каспазами при апоптозе
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов icon2. Обзор литературы Апоптоз
Поиск белков, с одночастичным сигналом ядерной локализации, расщепляемых каспазами при апоптозе
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconОтзыв на курсовую работу студентки второго курса Факультета биоинженерии...
Отзыв на курсовую работу студентки второго курса Факультета биоинженерии и биоинформатики Федосеевой С. В. «Поиск растительных белков...
Курсовая работа по биоинформатике на тему Поиск белков-мишеней циклопентеноновых простагландинов iconКурсовая работа по литературе На тему: “Вий” Николая Васильевича Гоголя

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
litcey.ru
Главная страница