Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов




Скачать 327.66 Kb.
НазваниеОсобенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов
страница1/3
Дата публикации14.08.2013
Размер327.66 Kb.
ТипАвтореферат
litcey.ru > Военное дело > Автореферат
  1   2   3


На правах рукописи


ПОМОГАЙБО Борис Вениаминович

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОЖИЛОГО, СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ПОЛИМОРФИЗМА ОТДЕЛЬНЫХ ГЕНОВ
14.01.05 - кардиология


Автореферат диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2011
Работа выполнена в ФГВОУ ВПО “Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова” МО РФ
Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Гуревич Виктор Савельевич

доктор медицинских наук доцент ^ Бологов Сергей Генрихович
Ведущая организация – Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Защита состоится « 12 » декабря 2011 года в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО “Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова” МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, д.6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО “Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова” МО РФ.
Автореферат разослан « » _________ 2011 года.
^ Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

Общая характеристика работы

актуальность проблемы

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран мира, большинства стран с переходной экономикой и становятся проблемой развивающихся стран. Ежегодно в мире от ССЗ умирает около 17 миллионов человек [Mackay J. et al., 2004]. В Российской Федерации в 2007 году смертность от ССЗ превысила 1 миллион 200 тысяч человек [Демографический ежегодник России, 2008], причем на долю ишемической болезни сердца (ИБС) с 80-х годов прошлого столетия приходится более 50% от всей сердечно-сосудистой смертности [Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., 2010]. В нашей стране отмечаются неблагоприятные показатели смертности от ССЗ, существенно превышающие показатели европейских государств, как среди трудоспособного населения, так и среди пожилых жителей [Оганов Р.Г., 2007].

Представления об ИБС динамично развивались под влиянием новых фундаментальных открытий и результатов крупных эпидемиологических исследований. В 60-х годах прошлого столетия многие положения и взгляды на этиологию и патогенез этой патологии были пересмотрены. Это, главным образом, позволило выявить факторы, связанные с образом жизни и генетическими особенностями человека, способствующие развитию и прогрессированию обусловленных атеросклерозом заболеваний и разработать концепцию факторов риска [Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., 2010]. В настоящее время к факторам риска относят более 120 различных клинических, лабораторных и инструментальных синдромов и признаков [Wittrup H.H., 1999]. Совершенно очевидно, что некоторые из них не являются факторами риска в их традиционном понимании, а отражают либо уже возникшие в организме больного изменения, либо не могут являться непосредственной причиной ИБС – это маркеры риска, тогда как другие имеют доказанную причинно-следственную связь с патогенезом болезни – факторы риска [Yusuf S. et al., 2001].

Наряду с внешними факторами среды в комплексе причин, вызывающих развитие ИБС, возрастает значение генетической детерминанты [Шулутко Б.И., 2009]. Семейный характер заболевания определяется у 15-40% больных. В пользу существования этой формы свидетельствует наблюдаемое увеличение частоты проявлений атеросклероза в 2-3 раза по сравнению с популяцией среди родственников первой степени родства [Ильинский Б.В., Клюева С.К., 1985], увеличение числа больных ИБС у лиц с гетерозиготной формой гиперлипопротеидемии-2А типа и другими более редкими дислипопротеинемиями атерогенного характера (болезнь острова Танжер) [Brooks-Wilson A. et al., 1999; Bodzioch M. et al., 1999; Brunzell J. et al., 2000]. Указания на случаи смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у родителей является самостоятельным фактором риска ИБС у мужчин в возрасте 20-59 лет, а сердечно-сосудистые заболевания у родителей с большой достоверностью коррелируют у потомков с такими факторами риска ИБС как: повышенные концентрации холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), пониженная концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышенное артериальное давление, избыточная масса тела; повторный риск ИБС повышается в зависимости от увеличения числа пораженных родственников болезнями сердца и сосудов [Кошечкин В.А., 1984].

За последние 20 лет появились работы, свидетельствующие, что генетическая предрасположенность становится одним из ведущих немодифицируемых факторов [Pohjola-Sintonen S. et al., 2003]. Идентифицировано более 500 генов, которые участвуют в различных звеньях патогенеза ИБС [Human genetics official database, 2010]. При этом наибольшее значение придается генам, кодирующим синтез ключевых ферментов и структурных белков рецепторов липидного обмена, ренин-антгиотензин-альдостероновой системы (РААС), факторов гемостаза, во многом определяющих структуру хорошо известных больших факторов риска развития ИБС и ее осложнений у конкретного больного [Topol E.J. et al., 2006]. Нельзя умалить значения нарушений метаболизма в генезе ИБС [Kohli P. et al., 2006]. Лица с метаболическим статусом чаще страдают ИБС, и ИМ для них чаще оказывается фатальным событием [Motillo S. et al., 2010].

Кроме выявления известных факторов риска и полиморфизма отдельных генов, ответственных за их экспрессию, несомненный интерес представляет и вопрос, какие варианты полиморфизма генов, кодирующих состояние факторов гемостаза, РААС, липидного обмена, симпатоадреналовой системы (САС) обуславливают благоприятное течение ИБС и дожитие больного до предельно возможного возраста без сердечно-сосудистых осложнений.

Литературные данные по данной теме весьма ограничены в связи с тем, что основные усилия исследователей направлены на поиск новых факторов риска ИБС, в большинстве своем обуславливающих раннее развитие ИБС, возникновение осложнений в молодом возрасте. В то же время, данных о факторах «антириска» (помимо известных мероприятий по модификации образа жизни – средиземноморская диета, регулярные аэробные нагрузки и высокий уровень ЛПВП) в литературе описано недостаточно. Выявление факторов риска без учета прогностически благоприятных факторов, факторов устойчивости организма не может делать прогноз полноценным и точным [Berg K., 1989]. Так, весомый вклад в позитивный прогноз при ИБС приносит носительство генотипа H+/H- гена липопротеинлипазы, отдельных вариантов генов ангиотензин-превращающего фермента, интерлейкина-10, стромлемсина-1 [Lamblin N. et .al., 2001; Kastrati A., 2000]. К числу других проблем следует отнести и определенную сложность с набором такой группы больных ИБС, учитывая показатели средней продолжительности жизни мужчин и женщин в Российской Федерации [Демографический ежегодник России, 2008].

Таким образом, оценка взаимосвязи между генетически детерминированными нарушениями в системе липидного обмена, функционировании эндотелия, свертывающей системы крови, структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса, а также активности цитокинового фона в зависимости от варианта полиморфизма генов будет способствовать оптимизации лечения и профилактики ИБС и снижению кардиоваскулярного риска.
^ Цель исследования

изучить зависимость показателей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболизма, уровня отдельных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей от полиморфизма генов β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3, эндотелиальной оксида азота синтетазы ecNOS и гена липопротеинлипазы LPL.
^ Задачи исследования

  1. Изучить частоту выявления вариантов полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей, проживающих в городе Санкт-Петербурге.

  2. Исследовать параметры эхокардиографического исследования и суточного ЭКГ мониторирования у больных ИБС при различных генотипах генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.

  3. Изучить состояние липидного обмена, основных биохимических показателей метаболизма, отдельных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при различных вариантах полиморфизмов генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.

  4. Проанализировать взаимосвязь течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей с различными анамнестическими, лабораторными параметрами и вариантами полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.


^ Научная новизна исследования

Определение генотипов LPL, ITGB3, ecNOS у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей позволило впервые оценить частоту выявления различных аллелей изучаемых генов среди пациентов, переживших фактор естественного отбора – блокаду Ленинграда и проживающих в г. Санкт-Петербурге.

Впервые были получены ассоциации полиморфизмов изучаемых генов-кандидатов с особенностями течения ИБС. Носительство аллеля 4а гена ecNOS ассоциировалось с более выраженным нарушением систолодиастолической функции левого желудочка, с увеличением общего количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол за сутки, с повышением уровня триглицеридов в крови. Сочетание аллелей а1/а1 гена ITGB3 характеризовалось более благоприятными показателями суточного мониторирования ЭКГ.

В исследовании была показана взаимосвязь полиморфных маркеров генов ecNOS и ITGB3 с уровнем провоспалительного цитокина – ИЛ-1β и противовоспалительного цитокина – рецепторного антагониста ИЛ-1β, причем сочетание аллелей 4b/4b гена ecNOS характеризовалось одновременным снижением уровня ИЛ-1β и повышением уровня рецепторного антагониста ИЛ-β.

Впервые были определены предикторы неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей, включившие мужской пол, систолическую артериальную гипертензию, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1β. По итогам исследования была сформирована математическая модель апостериорного риска развития инфаркта миокарда у больных стабильной формой стенокардии напряжения старше 60 лет.
^ Практическая значимость

Установленный факт взаимосвязи носительства аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы с систолодиастолической дисфункцией левого желудочка, возрастанием аритмической активности сердца, увеличением дисбаланса провоспалительной и противовоспалительной цитокиновой активности позволяет выявить пациентов старших возрастных групп, предрасположенных к неблагоприятному течению ИБС.

Предложенная математическая модель оценки прогнозирования течения ИБС у больных стабильной формой стенокардии напряжения пожилого старческого возраста и долгожителей, включающая мужской пол, систолическую артериальную гипертензию, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1β может применяться при оценке апостериорного риска развития инфаркта миокарда и определения тактики ведения пациентов.

^ Положения, выносимые на защиту

  1. У больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей наиболее частыми вариантами полиморфизмов генов являются: 4b/4b – гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, asn291asn – гена липопротеинлипазы и а1/а1 – гена β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.

  2. Полиморфные варианты 4b/4b гена ecNOS и а1/а1 гена ITGB3 ассоциируются с более благоприятными показателями структурно-функционального состояния сердца, липидного обмена, более выраженной противовоспалительной цитокиновой активностью и меньшим уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1β.

  3. Предикторами неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей являются мужской пол, систолическая артериальная гипертензия, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1β.

^ Реализация и внедрение полученных результатов работы

Полученные теоретические и практические данные диссертационного исследования используются в лекционном цикле со слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова по специальности «кардиология».

^ Апробация и публикация материалов исследования

Основные материалы и положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного медицинского общества терапевтов)» (Санкт-Петербург, 2009 год), объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2011 год). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

^ Структура и объем диссертации

Материалы исследования изложены на 120 страницах машинописного текста, иллюстрированы 15 таблицами и 15 рисунками. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 226 источников (47 русскоязычных и 179 зарубежных).

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методов исследования

Работа выполнена на клинической базе кафедры военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии – Городской клинической больнице №46 Святой Евгении (Лечебно-диагностический, реабилитационный и научный центр для жителей блокадного Ленинграда) г. Санкт-Петербург.

По теме диссертационной работы обследовано 110 больных ИБС, разделенных в зависимости от наличия в анамнезе ИМ на 2 основные группы: больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе – 70 человек и группа больных с документально подтвержденным инфарктом миокарда в анамнезе – 40 человек.

В группе больных ИБС оказалось 26 мужчин и 84 женщины.



Рис. 1. Соотношение больных ИБС по половому признаку

Средний возраст больных составил 82,81±1,04 года. Распределение больных ИБС проводилось в соответствии с классификацией возрастных групп [Медков В.М., 2002], и его результаты представлены на рисунке 2.



Рис. 2. Распределение больных ИБС по возрасту

К категории пожилых (от 61 до 74 лет – для мужчин, от 56 до 74 лет – для женщин) отнесено 12 больных (11%), в группу пациентов старческого возраста (от 75 до 90 лет для обоих полов) вошли 74 человека (67%), в категории долгожителей (старше 90 лет) оказалось 24 больных (22%).

Длительность течения ИБС в среднем составила 18,2±1,3 лет. Таким образом, большая часть этих больных перенесла сердечно-сосудистую катастрофу в возрасте старше 65 лет. Определение функционального класса (ФК) стенокардии выполнялось в соответствии с рекомендациями Канадской ассоциации кардиологов. Так стенокардия напряжения 2 функционального класса имела место у 16 больных (14,5%), 3 функционального класса – у 94 больных (85,5%). Больных ИБС с 4 функциональным классом стенокардии и с нестабильной стенокардией не было.



Рис. 3. Соотношение больных ИБС, участвующих в исследовании, по функциональным классам стенокардии напряжения

Как видно из данных таблицы 1, отягощенная наследственность по ИБС (сердечно-сосудистая смерть одного из родителей в возрасте моложе 55 лет для мужчин, моложе 65 лет – для женщин) выявлялась в 33% случаев. Определено, что 96% больных имели сопутствующую артериальную гипертензию (АГ). Такие факторы риска как курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет встречались в 11, 66 и 18% случаев соответственно. Абдоминальное ожирение (индекс Кетле > 25 кг/м²) наблюдалось в 65% случаев. 84% больных имели хроническую сердечную недостаточность (ХСН) I-IIА ФК. У 18% больных в анамнезе отмечалась ОНМК.

Таблица 1

Распространенность факторов риска ИБС у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей

Признак

Число пациентов

абсолютное

в %

Отягощенный по ИБС анамнез

36

33

Артериальная гипертензия

102

96

Курение

12

11

Гиперхолестеринемия (общий ХС>5,0 ммоль/мл)

70

64

Сопутствующий сахарный диабет

20

18

Ожирение (ИМТ>25кг/м²)

71

65

Малоподвижный образ жизни

83

76

Методы исследования включали анализ жалоб, врачебный осмотр, регистрацию ЭКГ, проведение рентгенографии органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, эхокардиографию (ЭХОКГ), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (рутинная биохимическая панель, определение общего холестерина и триглицеридов).

В качестве специального метода использовалось определение полиморфизмов генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, β3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена и липопротеинлипазы, осуществлявшееся с помощью полимеразной цепной реакции и амплификации фрагментов ДНК стандартными для исследуемых полиморфизмов праймерами.

Эхокардиография. Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате ACUSON Sequoia 512 (США). Из левого парастернального доступа по длинной оси сердца определяли конечный систолический (КСР) и диастолический (КДР) размер полости левого желудочка. За диастолический диаметр полости принималось наибольшее расстояние между эндокардом межжелудочковой перегородки (левожелудочковой ее части) и эндокардом задней стенки левого желудочка. Систолический диаметр полости определялся на уровне максимального подъема задней стенки левого желудочка. В последующем по формуле [Teichgolz L. et al., 1976] рассчитывали конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы левого желудочка. В фазу диастолы определялась толщина миокарда задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП). Фракцию выброса рассчитывали по формуле: ФВ = УО/Vд, где: ФВ – фракция выброса, (%); УО – ударный объем (мл); Vд – диастолический объем левого желудочка (мл).

Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по формуле [Devereux R.B. et al., 1977]. Рассчитывался также индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), представляющий собой отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Для выявления скрытых нарушений диастолической функции (ДФ) левого желудочка изучали состояние трансмитрального потока крови (ТМП). При этом оценивались следующие параметры: Е, м/с – максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка; А, м/с – максимальная скорость позднего наполнения левого желудочка; Dec, с – время замедления кровотока.

^ Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли с помощью холтеровской кардиомониторной системы «Холтеровский анализ – Астрокард» (ЗАО «Медитек», Москва) с обработкой результатов программой Software Version 2A.

^ Определение цитокинов. Для определения уровней интерлейкина 1β и рецепторного антагониста интерлейкина 1β использовался набор реагентов ProCon ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Для измерения уровней цитокинов использовался твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента, при котором один тип антител (АТ) иммобилизировалсяся на внутренних поверхностях ячеек планшетов для микротитрования, а другой тип моноклональных АТ к независимому эпитопу молекулы IL находился в наборе в виде конъюгата с биотином. Индикаторным компонентом являлся конъюгат пероксидазы хрена со стрептавидином, имевшим высокое сродство к биотину. После инкубаций и промывок в ячейки вносили субстрат и измеряли активность связанной пероксидазы с использованием автоматического фотометра для микропланшетов.

Генотипирование. Для исследования полиморфизма генов (ecNOS3, LPL, ITGB3), после получения информированного согласия у пациентов из локтевой вены забирали 5 мл крови, которую собирали в пластиковые вакуумные микропробирки, содержащие в качестве антикоагулянта 0,5М раствор Na EDTA (pH-7,3), в соотношении кровь/антикоагулянт – 1/50. Хранили пробы при -20ºС. В дальнейшем из лимфоцитов отобранной крови выделяли ДНК по стандартной методике. Исследования проводились на амплификаторе Real-time PCR CFX-96 (Bio-Rad Laboratories Inc., США).

Для детекции фрагмента ДНК, содержащего полиморфный маркер ecNOS 4b/4a, использовались праймеры:

NOS3-VNTR1 (5`-AGGCCCTATGGTAGTGGATGGA-3`) и

NOS3-VNTR2 (5`-TCTCTTAGTGCTGT-GGTCAT-3`) [Wang X.L., Mahaney M.C., 1997].

При этом определялись следующие варианты полиморфизма: 4a/4a, 4a/4b, 4b/4b.

Детекцию участка ДНК, содержащего полиморфный маркер а1/а2 гена ITGB3, осуществляли с использованием ПЦР и праймеров:

GP3a-1 (5`-TGGGACTTCTCTTTGGGCTCCTGACTTAC-3`) и

GP3a-2 (5`CCTTCAGCAGATTCTCCTTCAGGTCAC-3`) [Skogen B. et al., 1995].

Идентификацию алелей полиморфного маркера а1/а2 гена ITGB3 проводили с помощью расщепления образующегося фрагмента ДНК длиной 82 пары нуклеотидов рестриктазой MspI. Фрагмент ДНК, содержащий аллель а2, расщеплялся рестриктазой MspI, образуя продукты размером 39 и 43 пары нуклеотидов, в то время как фрагмент ДНК, содержащий аллель а1, остается нерасщепленным.

При этом выделялись следующие варианты полиморфизма: a1/a1, a1/a2, a2/a2.

Детекцию участка гена LPL также осуществляли с помощью ПЦР с использованием следующих праймеров:

5`-праймер (5`-AGGTGCAGTTCCAAGGAAGCCTTT-3`),

3`-праймер (5`-CTTTGTAGGGCATCTGAGAACGAG -3`) и

специфический мутантный праймер (5`-CTTCTTTTGGCTCTGACTGTAC-3`) [Zhang H. et al., 1995].

При этом определялись следующие варианты полиморфизма: asn291asn, asn291ser, ser291ser.

Для статистической обработки показателей применялись стандартные пакеты программного обеспечения: MS Office 2007 – для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм, пакеты прикладных программ "Statistica for Windows 7.0", SPSS 16.0 – для статистического анализа данных с определением средних значений, стандартного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений на ПЭВМ. Достоверность различия средних значений показателей оценивалась с помощью t-критерия по Стьюденту. Различия считались достоверными, если вероятность нулевой гипотезы была меньше 0,05. При этом учитывали существующие рекомендации по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований [Григорьев С.Г., Юнкеров В.И. , 2005]. Из методов многомерного статистического анализа использовали пошаговый регрессионный анализ.
  1   2   3

Похожие:

Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconОсобенности функционального состояния тромбоцитов у больных хронической...
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconОсобенности хирургического лечения больных ишемической болезнью сердца...
Ведущая организация: гоу впо «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconЭффективность школы для больных ишемической болезнью сердца со стабильной...
Ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией в первичном звене здравоохранения
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconДиагностическое и прогностическое значение натрийуретического пептида...
...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconКлиническое значение 64-срезовой компьютерной ангиографии в оценке...
Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии фгбу «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconСахарный диабет 2 типа и эректильная дисфункция: особенности состояния...
Сахарный диабет 2 типа и эректильная дисфункция: особенности состояния сердечно–сосудистой системы, функции эндотелия, адрогенного...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconНаиболее распространенной и отличающейся от других методик несколькими...
Цель исследования. Изучить эффективность применения «ненатяжных» методик пластики пахового канала при грыжах у пациентов пожилого...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconОбоснование хирургического лечения больных пожилого и старческого...
Работа выполнена в гоу впо «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Росздрава
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconКачество жизни, особенности клинического течения и терапии ишемической...
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная...
Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных вариантах полиморфизма отдельных генов iconКачество жизни, особенности клинического течения и терапии ишемической...
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная...
Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
litcey.ru
Главная страница